Фостер аэроз. д/ингал. доз.+ингалятор 100мкг+6мкг 120доз №1
Показания к применению
Бронхиальная астма (базисная терапия бронхиальной астмы, предусматривающая применение комбинированной терапии (ингаляционный ГКС + β2-адреномиметик длительного действия):
- у пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС и β2-адреномиметиков быстрого действия;
- у пациентов, уже получающих эффективные поддерживающие дозы ингаляционных ГКС и β2-адреномиметиков длительного действия.
ХОБЛ:
- лечение бронхиальной обструкции у пациентов с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1<50% от его расчетного нормального значения) и анамнезом повторных обострений, у которых, несмотря на обычную бронходилатирующую терапию, сохраняются значимые симптомы данного заболевания.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к действующим и вспомогательным веществам препарата;
- детский возраст до 18 лет.
С осторожностью: беременность и роды; период грудного вскармливания; туберкулез легких, грибковые, вирусные или бактериальные инфекции органов дыхания; тиреотоксикоз; феохромоцитома; сахарный диабет; некорректируемая гипокалиемия (т.к. лечение β2-адреномиметиками само по себе может вызывать потенциально опасную гипокалиемию, особенно при одновременном приеме препаратов, способных вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, ГКС и диуретики, а также в связи с тем, что у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой гипоксия может потенцировать эффекты, связанные с гипокалиемией) (см. «Особые указания»); идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; нарушения ритма сердца, особенно при атриовентрикулирной блокаде III степени и тахиаритмии; тяжелая артериальная гипертензия; наличие аневризмы любой локализации; другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (острый инфаркт миокарда, хроническая ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические); врожденное или развившееся при применении лекарственных препаратов удлинение интервала QTc >0,44 c (прием формотерола может вызвать удлинение интервала QTc).
Описание
Фармакодинамика
Препарат Фостер® содержит беклометазона дипропионат и формотерол. Эти два действующих вещества препарата с разными механизмами действия проявляют аддитивные эффекты в отношении снижения частоты обострений бронхиальной астмы.
Применяемый ингаляционно в peкoмeндуемых дозах беклометазона дипропионат оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие на уровне дыхательных путей и легких, уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы и частоту ее обострений, но при этом имеет меньшее количество побочных эффектов, чем ГКС системного действия.
Формотерол является селективным агонистом β2-адренергических рецепторов, вызывающим расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронходилатирующее действие после ингаляции разовой дозы формотерола наступает быстро (в течение 1–3 мин) и продолжается в течение 12 ч.
Бронхиальная астма
Клиническая эффективность препарата Фостер® при его применении в качестве регулярной терапии. Добавление формотерола к беклометазона дипропионату уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы, улучшает показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и уменьшает частоту обострений бронхиальной астмы. В ходе 24-недельного клинического исследования было показано, что эффект на показатели ФВД препарата Фостер® соответствует таковому при применении комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола и превышает эффект на показатели ФВД одного беклометазона дипропионата.
Клиническая эффективность препарата Фостер® при его применении в качестве регулярной и облегчающей (для снятия симптомов бронхиальной астмы) терапии (Maintenance And Reliever Therapy — МАRТ). В клиническом исследовании, проведенном у взрослых пациентов с неконтролируемой бронхиальной астмой средней и тяжелой степени, проводилось сравнение эффективности препарата Фостер®, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки), и по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы (в общей сложности до 8 ингаляций в сутки) и эффективности препарата Фостер®, принимаемого в качестве регулярной терапии (1 ингаляция 2 раза в сутки), плюс применение сальбутамола по потребности. Было показано, что препарат Фостер® при его применении для регулярной терапии и для снятия симптомов бронхиальной астмы достоверно увеличивал время до развития первого тяжелого обострения бронхиальной астмы (определяемого как утяжеление течения бронхиальной астмы, приводящее к госпитализации или лечению в блоке интенсивной терапии или необходимости приема пероральных ГКС в течение более чем 3 дней), по сравнению с применением препарата Фостер® в качестве регулярной терапии плюс применение сальбутамола по потребности.
Частота развития тяжелого обострения бронхиальной астмы на 1 пациента/год была значительно и статистически достоверно ниже в группе пациентов, получавших препарат Фостер® в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов бронхиальной астмы, по сравнению с группой пациентов, принимавших препарат Фостер® в качестве регулярной терапии и сальбутамол при симптомах бронхиальной астмы (0,1476 против 0,2239 соответственно). Пациенты в группе применения препарата Фостер® в качестве регулярной терапии и для снятия симптомов бронхиальной астмы достигали более значимого клинического улучшения в контроле над симптомами бронхиальной астмы. В обеих группах наблюдалось одинаковое уменьшение среднего количества ингаляций препаратов для снятия симптомов бронхиальной астмы в сутки и процента пациентов, принимающих препараты для снятия симптомов бронхиальной астмы.
В другом клиническом исследовании, проведенном у пациентов с бронхиальной астмой, при применении провокации бронхоспазма метахолином было показано, что однократная доза препарата Фостер® в дозе 100+6 мкг обеспечивала быстрый бронходилатирующий эффект и быстрое уменьшение одышки, подобно таковому при применении сальбутамола в дозе 200 мкг.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
В двух 48-недельных клинических исследованиях, проведенных у пациентов с тяжелой ХОБЛ (30%<ОФВ1 %<50%) оценивались эффекты на функцию легких и частоту обострений (определявшихся как состояния, потребовавшие курса пероральных ГКС и/или курса антибиотиков и/или госпитализации).
Одно опорное клиническое исследование показало достоверное улучшение функции легких по сравнению с формотеролом через 12 нед лечения (первичная конечная точка: изменение ОФВ1 перед приемом очередной дозы; скорректированное среднее различие между препаратом Фостер® и формотеролом — 69 мл), также как и улучшение функции легких по сравнению с формотеролом при каждом визите в клинику в течение всего периода лечения (48 нед). Исследование продемонстрировало, что за 48 нед лечения у 1199 пациентов с тяжелой ХОБЛ среднее количество обострений на пациента в год (частота обострений, первичная составная конечная точка эффективности) было статистически значимо снижено при применении препарата Фостер® по сравнению с лечением формотеролом (скорректированная средняя частота 0,80 по сравнению с 1,12 в группе формотерола, скорректированное соотношение 0,72, р<0,001). Кроме того, препарат Фостер® статистически достоверно увеличивал время до первого обострения по сравнению с формотеролом. Превосходство препарата Фостер® над формотеролом было также подтверждено в отношении частоты обострений в подгруппах пациентов, принимавших или не принимавших тиотропия бромид.
Другое опорное клиническое рандомизированное исследование, проведенное в 3 параллельных группах с участием 718 пациентов, подтвердило превосходство препарата Фостер® по сравнению с лечением формотеролом в отношении изменения ОФВ1 перед приемом очередной дозы в конце лечения (через 48 нед) и продемонстрировало не меньшую эффективность препарата Фостер® по сравнению с фиксированной комбинацией будесонида и формотерола по тому же показателю.
Фармакокинетика
Системная экспозиция действующих веществ (беклометазона дипропионата и формотерола) в фиксированной комбинации препарата Фостер® сравнивалась с таковой при применении монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола.
У здоровых добровольцев, принимавших однократно препарат Фостер® ( 4 дозы по 100+6 мкг) или однократно беклометазона дипропионат с пропеллентом хлорфторуглеродом (ХФУ) (4 дозы по 250 мкг) и формотерол с пропеллентом гидрофтороалканом (ГФА) (4 дозы по 6 мкг), AUC главного активного метаболита беклометазона дипропионата — беклометазона-17-монопропионата (Б-17-МП) и его плазменная Cmax при применении препарата Фостер® были соответственно на 35 и 19% ниже, чем при применении лекарственной формы беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ и неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, и, наоборот, скорость его абсорбции была более высокой (0,5 против 2 ч) при применении препарата Фостер® по сравнению с применением только одного беклометазона дипропионата с пропеллентом ХФУ в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля.
После применения фиксированной комбинации (препарат Фостер®) или комбинации монопрепаратов беклометазона дипропионата и формотерола (из двух отдельных дозированных ингаляторов) плазменные Cmax формотерола были подобными, а его системная экспозиция была незначительно выше после применения препарата Фостер®, чем при применении двух отдельных ингаляторов беклометазона дипропионата и формотерола в свободной комбинации.
Не получено данных, подтверждающих наличие фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия беклометазона дипропионата и формотерола.
У здоровых добровольцев использование спейсерного устройства АэроЧамбер Плюс® в сравнении с использованием стандартного актуатора увеличивало поступление в легкие активного метаболита Б-17-МП и формотерола на 41 и 45% соответственно. Общая системная экспозиция формотерола не изменялась, общая системная экспозиция Б-17-МП снижалась на 10%, а общая системная экспозиция неизмененного беклометазона дипропионата увеличивалась.
Исследование по оседанию компонентов препарата в дыхательных путях, проведенное у стабильных пациентов с ХОБЛ, здоровых добровольцев и пациентов с бронхиальной астмой, показало, что в среднем 33% от номинальной дозы оседает в легких пациентов с ХОБЛ по сравнению с 34% — у здоровых лиц и 31% — у пациентов с бронхиальной астмой. В течение 24 ч после ингаляции плазменные экспозиции Б-17-МП и формотерола были сопоставимы во всех трех группах. Суммарная экспозиция беклометазона дипропионата была больше у пациентов с ХОБЛ, чем у пациентов с бронхиальной астмой и здоровых добровольцев.
Фармакокинетика беклометазона дипропионата
Абсорбция, распределение и метаболизм. Беклометазона дипропионат является пролекарством со слабой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который под действием эстераз, присутствующих в большинстве тканей, превращается в свой активный метаболит Б-17-МП, который обладает более выраженным противовоспалительным действием, чем пролекарство — беклометазона дипропионат.
После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует интенсивное превращение беклометазона дипропионата в его активный метаболит Б-17-МП. Системная биодоступность Б-17-МП складывается из его абсорбции из легких (36%) и ЖКТ (из проглоченной части ингаляционной дозы). Биодоступность проглоченной части дозы беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако пресистемное превращение беклометазона дипропионата в Б-17-МП приводит к тому, что 41% проглоченной дозы абсорбируется в виде активного метаболита Б-17-МП. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается практически линейное увеличение системной экспозиции Б-17-МП. Абсолютная биодоступность после ингаляции для неизмененного беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет около 2 и 62% от номинальной дозы, соответственно.
После в/в введения беклометазона дипропионат и его активный метаболит Б-17-МП характеризуются высоким плазменным клиренсом (150 и 120 л/ч соответственно), небольшим объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и большим объемом распределения его активного метаболита Б-17-МП (42 л). Основным продуктом метаболизма беклометазона дипропионата является его активный метаболит Б-17-МП. Менее активными метаболитами беклометазона дипропионата являются беклометазона-21-монопропионат (Б-21-МП) и беклометазон, но их роль в системном действии беклометазона дипропионата очень незначительна. Связь с белками плазмы умеренно высокая.
Экскреция
Основная часть беклометазона дипропионата выводится через кишечник с фекалиями в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов незначительна. T1/2 беклометазона дипропионата и Б-17-МП составляет 0,5 и 2,7 ч соответственно.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не изучалась.
Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, т.к. он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов — эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: Б-21-МП, Б-17-МП и беклометазона.
Не предполагается увеличения системной экспозиции беклометазона дипропионата и его метаболитов у пациентов с почечной недостаточностью, т.к. они практически не выводятся почками.
Фармакокинетика формотерола
Абсорбция и распределение. После ингаляции формотерол абсорбируется, как из легких, так и из ЖКТ. Из ЖКТ абсорбируется проглоченная часть ингаляционной дозы, которая может составлять в зависимости от типа ингаляционного устройства и техники ингаляции от 60 до 90% от ингаляционной дозы, при этом из ЖКТ абсорбируется, как минимум 65% проглоченной части дозы. После приема внутрь плазменные Cmax неизмененного формотерола достигаются в пределах 0,5–1 ч. Связь формотерола с белками плазмы крови составляет 61–64%, с 34-процентным связыванием с альбумином. Не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови в диапазоне плазменных концентраций, достигаемых при применении терапевтических доз. Период полувыведения после приема внутрь составляет 2–3 ч. Абсорбция формотерола в диапазоне доз формотерола фумарата от 12 до 96 мкг является линейной.
Метаболизм. Формотерол интенсивно метаболизируется, главным образом в печени, основным путем его метаболизма является конъюгация с глюкуроновой кислотой с образованием неактивного метаболита. Вторым важным путем метаболизма является О-деметилирование с последующей конъюгацией. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты цитохрома Р450 СYР206, СYР2С19 и СYР2С9. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома Р450.
Выведение. После однократной ингаляции формотерола в дозах от 12 до 96 мкг из порошкового ингалятора наблюдается линейное увеличение суммарной почечной экскреции формотерола. В среднем 8 и 25% дозы выделяется почками, в виде неизмененного формотерола и суммы всех его метаболитов соответственно. После ингаляции однократной дозы 120 мкг T1/2 из плазмы составлял 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры неизмененного формотерола, выделяющегося почками, составляли приблизительно 40 и 60% соответственно. Относительная пропорция двух энантиомеров оставалась постоянной во всем изучаемом диапазоне доз, а после применения повторных доз не наблюдалось относительного накопления одного энантиомера по сравнению с другим энантиомером.
После приема формотерола внутрь (40–80 мкг) у здоровых добровольцев 6–10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола и до 8% дозы — в виде глюкуронидов. В общей сложности 67% дозы формотерола при его приеме внутрь выделяется почками (главным образом в виде метаболитов), а остальная часть выделяется через кишечник с фекалиями. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.
Особые группы пациентов
Печеночная/почечная недостаточность. Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью не изучалась, однако, т.к. формотерол преимущественно выводится путем печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелым циррозом печени.
Побочные действия
Препарат Фостер® содержит беклометазона дипропионат и формотерола фумарат, и поэтому следует ожидать, что он может вызывать побочные эффекты, характерные для указанных компонентов. Нет данных о том, что их одновременное применение вызывает дополнительные побочные эффекты.
Нежелательные эффекты, которые ассоциировались с беклометазона дипропионатом и формотеролом, применяемыми в виде фиксированной комбинации в препарате Фостер® и при их применении в виде отдельных препаратов, представлены ниже и сгруппированы по системно-органным классам. Частота их встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (≤1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фарингит, кандидоз полости рта, пневмония* (у пациентов с ХОБЛ); нечасто — грипп, грибковые инфекции полости рта, кандидоз глотки и пищевода, вагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит, ринит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — гранулоцитопения; очень редко — тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — аллергический дерматит; очень редко — реакции гиперчувствительности, включая эритему, отеки губ, лица, глаз и глотки.
Нарушения со стороны эндокринной системы: очень редко — угнетение функции надпочечников.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — гипокалиемия, гипергликемия.
Нарушения психики: нечасто — возбужденное состояние; очень редко — психомоторная гиперактивность, нарушения сна, беспокойство, депрессия, агрессия, отклонения в поведении (преимущественно у детей).
Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение.
Нарушения со стороны органа зрения: очень редко — глаукома, катаракта; частота неизвестна — нечеткость (размытость) зрения (см. «Особые указания»).
Наруитшя со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — тубоотит.
Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, удлинение интервала QТc, изменения ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, фибрилляция предсердий*; редко — желудочковые экстрасистолы, стенокардия.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто — гиперемия, приливы крови к коже лица.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; нечасто — кашель, продуктивный кашель, болезненная чувствительность глотки, снижение эффективности или неэффективность ранее обычно помогавших пациенту при приступе бронхоспазма лекарственных препаратов и мероприятий; редко — парадоксальный бронхоспазм; очень редко — одышка, обострение бронхиальной астмы.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто — диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дисфагия, чувство жжения в губах, тошнота, дисгевзия (извращение вкуса).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница; редко — ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы, миалгия; очень редко — замедление роста у детей и подростков.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нефрит.
Общие расстройства и нарушения вместе введения: очень редко — периферические отеки; частота неизвестна — утомляемость.
Нарушения со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто — повышение С-реактивного белка, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови, повышение концентраций свободных жирных кислот, инсулина, кетоновых тел, глицерола в крови, уменьшение концентрации кортизона в крови*; редко — повышение АД, снижение АД; очень редко — снижение плотности костной ткани.
*Один связанный несерьезный случай пневмонии был зарегистрирован у одного пациента, получавшего препарат Фостер® в опорном клиническом исследовании, проводившемся у пациентов с ХОБЛ. Другими побочными реакциями, наблюдаемыми при использовании препарата Фостер® в клинических исследованиях, проведенных у пациентов с ХОБЛ, были уменьшение концентрации кортизола в крови и фибрилляция предсердий.
Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно развитие пароксизмального бронхоспазма (см. «Особые указания»).
Следующие из наблюдаемых нежелательных реакций обычно ассоциируются с формотеролом: гипокалиемия, головная боль, тремор, ощущение сердцебиения, кашель, мышечные спазмы и удлинение интервала QТс.
Следующие нежелательные реакции обычно ассоциируются с применением беклометазона дипропионата: грибковые инфекции слизистой оболочки полости рта, кандидоз слизистой оболочки полости рта, дисфония, болезненная чувствительность глотки.
Возможность развития дисфонии и кандидоза могут быть уменьшены с помощью полоскания полости рта и глотки водой или чистки зубов после применения препарата. Кандидоз, протекающий с клинической симптоматикой, может лечиться с помощью местной противогрибковой терапии при продолжении лечения препаратом Фостер®. При применении ингаляционных ГКС, включая беклометазона дипропионат, могут возникать системные эффекты ГКС, в особенности при применении высоких доз ингаляционных ГКС в течение длительного времени. Они могут проявляться в виде угнетения функции надпочечников, уменьшения МПКТ, замедления роста у детей и подростков, развития катаракты и глаукомы (см. также «Особые указания»).
Могут также развиваться реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, зуд с крапивницей, эритему или отек глаз, лица, губ и горла (глотки и гортани).
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Беклометазона дипропионат подвергается очень быстрому метаболизму с помощью ферментов эстераз. По сравнению с некоторыми другими ГКС, метаболизм беклометазона в меньшей степени зависит от активности изоферментов подсемейства СYР3А, потому его фармакокинетические взаимодействия на уровне метаболизма являются маловероятными, однако нельзя исключить возможность системных эффектов при одновременном применении сильных ингибиторов изоферментов подсемейства СYР3А (например, ритонавира, кобицистата), поэтому при одновременном применении таких препаратов рекомендуется соблюдать осторожность и проводить соответствующий мониторинг.
Фармакодинамическое взаимодействие
Блокаторы β-адренергических рецепторов могут ослаблять или полностью нивелировать действие формотерола. Препарат Фостер® не следует применять одновременно с β-адреноблокаторами (включая глазные капли), за исключением вынужденных случаев. При совместном применении препарата Фостер® и других β-адренергических лекарственных препаратов возможно усиление побочного действия формотерола, поэтому следует соблюдать осторожность, когда одновременно с формотеролом применяются теофиллин или другие β-адренергическис препараты.
Совместное применение препарата Фостер® и хинидина, дизопирамида, прокаинамида, фенотиазинов, антигистаминных препаратов (терфенадина), ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов может удлинять QТс -интервал и увеличивать риск возникновения желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин натрия, окситоцин и этанол могут снижать толерантность сердечной мышцы к β2-адреномиметикам.
Совместное применение ингибиторов МАО, а также препаратов, обладающих подобными свойствами, таких как фуразолидон и прокарбазин, может вызвать повышение АД.
Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при проведении общей анестезии препаратами галогенированных углеводородов.
В результате применения β2-адреномиметиков может возникать гипокалиемия, которая может усиливаться при сопутствующем лечении производными ксантина, минералокортикостероидами, ГКС и диуретиками (см. «Особые указания»). Гипокалиемия может усиливать предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, принимающих сердечные гликозиды. Из-за содержания в препарате Фостер® небольшого количества этанола имеется теоретическая возможность взаимодействия у пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол, у которых имеется повышенная чувствительностью к этанолу.
Передозировка
Ингаляционные дозы препарата Фостер® до 12 кумулятивных доз аэрозоля (общая доза беклометазона дипропионата — 1200 мкг, формотерола — 72 мкг) были изучены у пациентов с бронхиальной астмой. Кумулятивное лечение не вызывало нежелательных эффектов на жизненно важные функции, и не наблюдалось ни серьезных, ни тяжелых нежелательных эффектов.
Формотерол
Симптомы: чрезмерно высокие дозы формотерола могут привести к эффектам, типичным для β2-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение QТс-интервала, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.
Лечение: при появлении симптомов передозировки формотерола показано поддерживающее основные функции организма и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях — госпитализация. Может быть рассмотрено применение кардиоселективных β-адреноблокаторов при соблюдении крайней осторожности, т.к. применение β-адреноблокаторов может вызвать бронхоспазм. Необходимо мониторирование содержания калия в плазме крови.
Беклометазона дипропионат
Симптомы: однократная ингаляция доз беклометазона дипропионата, значительно превышающих рекомендуемые дозы, может приводить к временному угнетению функции коры надпочечников. Обычно это не требует принятия каких-то экстренных мер, поскольку в большинстве случаев (по данным определения концентрации кортизола в плазме крови) нормальная функция надпочечников восстанавливается в течение нескольких дней. У таких пациентов следует продолжать лечение в дозе, достаточной для контроля над симптомами бронхиальной астмы.
При хроническом приеме чрезмерных доз беклометазона дипропионата может проявиться его системное действие: может возникнуть значимое угнетение коры надпочечников вплоть до адреналового криза. Острый адреналовый криз проявляется гипогликемией, сопровождающейся спутанностью сознания и/или судорогами. К ситуациям, которые могут служить пусковыми факторами острого адреналового криза, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекция или быстрое снижение дозы входящего в состав Фостера® беклометазона.
При хронической передозировке беклометазона дипропионата имеется риск угнетения функции коры надпочечников (см. «Особые указания»).
Лечение: при хронической передозировке рекомендуется проводить контроль резервной функции коры надпочечников. Лечение следует продолжать в дозе, достаточной для достижения контроля над симптомами бронхиальной астмы.
Особые указания
Если у пациентов наблюдаются такие сопутствующие заболевания, как нарушения ритма сердца, особенно AV-блокада III степени и тахиаритмия, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, ГОКМП, тяжелые заболевания сердца: острый инфаркт миокарда, хроническая ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, окклюзионные сосудистые поражения, особенно атеросклеротические, аневризма, артериальная гипертензия, а также гипертрофия предстательной железы, глаукома, необходимо проявлять особую осторожность при применении препарата Фостер®, а также таким пациентам может потребоваться мониторинг их состояния.
Лечение пациентов с известным удлинением или подозрением на удлинение интервала QТс, как врожденным, так и вызванным приемом лекарственых препаратов (QТс>0,44 сек), следует проводить с осторожностью, т.к. применение формотерола может вызывать удлинение интервала QТс.
Также требуется соблюдение осторожности, когда препарат Фостер® применяется у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и с нескорректированной гипокалиемией.
При лечении β-адреномиметиками может возникать потенциально тяжелая гипокалиемия. Особую осторожность рекомендуется соблюдать у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, так как нежелательные эффекты, связанные с гипокалиемией, могут потенцироваться гипоксией. Гипокалиемия может также потенцироваться при одновременном лечении другими лекарствеными препаратами, способными вызывать гипокалиемию, такими как производные ксантина, минералокортикостероиды, ГКС и диуретики (см. «Взаимодействие»). Следует соблюдать особую осторожность у пациентов с нестабильной бронхиальной астмой, применяющих бронходилататоры быстрого действия для снятия симптомов бронхиальной астмы. В таких случаях рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.
Ингаляции высоких доз формотерола могут приводить к повышению концентрации глюкозы в крови. У пациентов с сахарным диабетом во время применения препарата Фостер® следует контролировать концентрацию глюкозы в крови.
Если планируется общая анестезия препаратами галогенированных углеводородов, необходимо предупредить пациента не проводить ингаляции препарата Фостер® в течение как минимум 12 ч до начала анестезии (из-за риска развития нарушений ритма сердца).
Как и при применении других препаратов, содержащих ингаляционные ГКС, следует пересмотреть необходимость применения и дозу препарата Фостер® у пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.
Из-за опасности развития обострения бронхиальной астмы или ХОБЛ лечение препаратом Фостер® нельзя резко прекращать, дозу препарата следует снижать постепенно и под контролем врача.
Если пациент считает лечение неэффективным, он должен обратиться к врачу. Увеличение потребности в применении бронходилататоров для снятия симптомов астмы указывает на ухудшение течения заболевания и требует переоценки лечения бронхиальной астмы. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над симптомами бронхиальной астмы или ХОБЛ является потенциально угрожающим жизни, и пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование. Следует рассмотреть вопрос о необходимости увеличения дозы ГКС (или ингаляционных, или пероральных), а при подозрении на инфекцию — о необходимости применения антибиотиков.
Пациентам не следует начинать лечение препаратом Фостер® во время обострения бронхиальной астмы или если у них наблюдается значительное утяжеление ее течения или острое ухудшение течения бронхиальной астмы. Во время лечения препаратом Фостер® могут возникать серьезные связанные с бронхиальной астмой нежелательные явления и осложнения. Если симптомы бронхиальной астмы не удается контролировать или они ухудшаются после начала лечения препаратом Фостер®, пациентам рекомендуется продолжить лечение, но обратиться к врачу.
Как и при любой другой ингаляционной терапии, возможно возникновение парадоксального бронхоспазма с немедленным усилением свистящего дыхания и одышки после ингаляции дозы препарата. Парадоксальный бронхоспазм должен купироваться немедленно с помощью быстро действующих ингаляционных бронходилататоров. Следует прекратить терапию препаратом Фостер®, пересмотреть тактику лечения и при необходимости перевести пациента на альтернативную терапию.
Препарат Фостер® не следует применять для первоначального лечения бронхиальной астмы.
Для лечения острого приступа бронхиальной астмы пациентам следует рекомендовать всегда иметь при себе бронходbлататор быстрого действия или препарат Фостер® (для пациентов, применяющих препарат Фостер® в качестве регулярной терапии и по
потребности для снятия симптомов астмы), или отдельный бронходилататор быстрого действия (для пациентов, применяющих препарат Фостер® в качестве только регулярной терапии).
Пациент должен быть предупрежден о необходимости ежедневного приема препарата Фостер® в соответствии с данными врачом рекомендациями, даже если у него отсутствуют проявления бронхиальной астмы.
Ингаляции препарата Фостер® для снятия симптомов бронхиальной астмы следует проводить в ответ на развитие астматических симптомов, но они не предназначены для регулярного профилактического применения, например, перед физической нагрузкой. Для этого следует рассмотреть возможность применения отдельного бронходилататора быстрого действия.
При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос о постепенном уменьшении дозы препарата Фостер®. В случае снижения дозы важно проводить регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата Фостер® (см. «Способ применения и дозы»). Любой ингаляционный ГКС может вызывать системные эффекты, особенно при длительном применении в высоких дозах; следует отметить, что вероятность возникновения этих эффектов при применении ингаляционных ГКС намного ниже, чем при лечении пероральными ГКС. Возможные системные эффекты включают синдром Кушинга, кушингоид, угнетение функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому и, реже, ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревогу, депрессию или агрессию (особенно у детей). Поэтому важно, чтобы такие пациенты регулярно наблюдались врачом и доза ингаляционного ГКС уменьшалась до наименьшей дозы, при которой поддерживается эффективный контроль над симптомами бронхиальной астмы.
Продолжительное лечение пациентов высокими дозами ингаляционных ГКС может приводить к угнетению функции надпочечников и развитию острой надпочечниковой недостаточности. К группе особого риска относятся пациенты моложе 16 лет, принимающие ингаляционно дозы беклометазона дипропионата, превышающие рекомендованные. К ситуациям, которые потенциально могут быть пусковым моментом развития острой надпочечниковой недостаточности, относятся травма, хирургическое вмешательство, инфекции или любое быстрое снижение принимаемой дозы беклометазона дипропионата. Симптомы надпочечниковой недостаточности обычно являются неспецифическими: анорексия, боли в животе, снижение массы тела, чувство усталости, головная боль, тошнота, рвота, снижение АД, спутанность сознания, гипогликемия и судороги. Во время стрессовых периодов и при плановых хирургических вмешательствах следует рассмотреть вопрос о дополнительном применении системных кортикостероидов.
Если есть основания полагать, что на фоне предшествующей системной терапии ГКС была нарушена функция надпочечников, следует соблюдать осторожность при переводе пациентов на лечение препаратом Фостер®.
Пациенты, которые переводятся с приема ГКС внутрь на ингаляционные ГКС могут быть в группе риска уменьшения надпочечникового резерва в течение значительного времени.
Пациенты, которым требовались высокие дозы неотложной терапии ГКС в прошлом или которые получали длительное лечение высокими дозами ингаляционных ГКС, могут также находиться в группе риска.
Эта возможность остаточного нарушения функции надпочечников должна всегда иметься в виду в неотложных и плановых стрессовых ситуациях, в связи с чем в этих случаях должен рассматриваться вопрос о проведении соответствующего лечения ГКС. При тяжелых нарушениях функции надпочечников может потребоваться консультация специалиста перед проведением плановых процедур.
Пневмония у пациентов с ХОБЛ
У пациентов с ХОБЛ, получавших лечение ингаляционными ГКС, наблюдалась повышенная частота развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации. Имеются некоторые данные в пользу повышенного риска развития пневмонии при увеличении доз ГКС, однако это не было убедительно продемонстрировано во всех исследованиях. Нет доказательств внутригрупповых различий в величине риска развития пневмонии при применении разных ингаляционных ГКС. Врачи должны сохранять настороженность в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления этого вида инфекций совпадают с симптомами обострения ХОБЛ.
Факторами риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжелая ХОБЛ.
Зрительные нарушения
Возможны сообщения о зрительных нарушениях при системном и местном применении ГКС. Если у пациента появляются такие симптомы, как затуманенное зрение или другие нарушения зрения, он должен быть направлен к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось при применении системных ГКС и ГКС для местного применения.
Рекомендуется проинструктировать пациента о необходимости полоскать рот и глотку водой или чистить зубы после ингаляции с целью минимизации риска развития кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что в препарате Фостер® содержится небольшое количество этанола (приблизительно 7 мг в одной дозе), однако при применении терапевтических доз количество этанола является очень незначительным и не представляет риска для пациентов.
Баллон находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50 °С), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.
В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить применяемый ими препарат при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 3 мес. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Хранение применяемого препарата в холодильнике недопустимо.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Маловерояно влияние препарата Фостер® на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.
Противопоказания для беременных
В связи с токолитическим действием β2-адреномиметических препаратов особую осторожность следует соблюдать во время родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения во время беременности и особенно в конце беременности или во время родов. Если возможно, следует применять другую (более безопасную при беременности) терапию. Во время беременности препарат Фостер® следует применять только в тех случаях, когда польза от применения препарата превышает потенциальный риск для плода. Рекомендуется применять минимальную дозу, обеспечивающую эффективный контроль симптомов бронхиальной астмы или ХОБЛ.
Препарат Фостер® может применяться у кормящих женщин исключительно в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери превосходит потенциальный риск для ребенка.
Способы применения
Ингаляционно.
- Бронхиальная астма
Препарат Фостер® не предназначен для первоначального лечения бронхиальной астмы. Подбор доз действующих веществ, входящих в состав препарата Фостер®, происходит индивидуально, в зависимости от степени тяжести заболевания. Это необходимо учитывать не только при начале лечения комбинированными препаратами, но и при изменении их дозы. В том случае, если отдельным пациентам требуется иная комбинация доз действующих веществ, чем таковая в препарате Фостер®, им следует принимать соответствующие дозы β2-адреномиметиков и/или ГКС в отдельных ингаляторах. Беклометазона дипропионат в препарате Фостер® характеризуется экстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля, что приводит к более выраженному эффекту, чем у беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля (так, 100 мкг беклометазона дипропионата с экстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля в препарате Фостер® эквивалентны 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля). Поэтому общая суточная доза беклометазона дипропионата, применяемого в препарате Фостер®, должна быть ниже, чем общая доза беклометазона дипропионата, применяемого в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля. Это следует принимать во внимание, когда пациент переводится с беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсным распределением размеров частиц аэрозоля на препарат Фостер®: доза беклометазона дипропионата в препарате Фостер® должна быть ниже, и следует проводить ее подбор в зависимости от индивидуальной потребности пациентов. Существуют два подхода для лечения бронхиальной астмы препаратом Фостер®:
- регулярная терапия: препарат Фостер® применяется в качестве регулярной терапии с применением дополнительно бронходилататора быстрого действия по потребности;
- регулярная терапия и применение по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы: препарат Фостер® принимается в качестве регулярной терапии и в ответ на развитие симптомов бронхиальной астмы по потребности.
Регулярная терапия
Пациентам следует рекомендовать иметь при себе отдельный ингалятор с бронходилататором быстрого действия, которым они могут пользоваться для снятия симптомов бронхиальной астмы в любое время.
Рекомендации по режиму дозирования для взрослых (18 лет и старше). По одной или две ингаляции два раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 4 ингаляции в сутки.
Регулярная терапия и применение по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы. Пациенты принимают свою постоянную ежедневную дозу препарата Фостер® и дополнительно принимают препарат Фостер® по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы. Пациентам следует рекомендовать всегда иметь при себе препарат Фостер® для снятия симптомов бронхиальной астмы. Рассмотреть вопрос о необходимости применения препарата Фостер® в качестве регулярной терапии и по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы особенно следует у следующих пациентов:
- с неполностью контролируемой бронхиальной астмой и нуждающихся в препаратах для снятия симптомов бронхиальной астмы
- с обострением бронхиальной астмы в прошлом, потребовавшим медицинского вмешательства. Пациенты, которые часто принимают большое количество препарата Фостер® по потребности для снятия симптомов бронхиальной астмы, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития дозозависимых нежелательных эффектов.
Рекомендации по режиму дозирования у пациентов в возрасте 18 лет и старше. Рекомендованная доза для регулярной терапии составляет 1 ингаляция 2 раза в сутки (одна ингаляция утром и вторая — вечером). В ответ на развитие симптомов бронхиальной астмы пациенты могут провести одну дополнительную ингаляцию препарата Фостер®. Если через несколько минут симптомы сохраняются, следует провести вторую дополнительную ингаляцию препарата Фостер®. Максимальная суточная доза составляет 8 ингаляций препарата Фостер®.
Пациентам, которым требуется частое применение ингаляций для снятия симптомов бронхиальной астмы, следует настоятельно рекомендовать обратиться к врачу. Следует переоценить тяжесть бронхиальной астмы у таких пациентов и пересмотреть их регулярную терапию.
Рекомендации по режиму дозирования для детей и подростков младше 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Фостер® у детей и подростков младше 18 лет изучена недостаточно, поэтому дать рекомендации по режиму дозирования препарата у пациентов детского и подросткового возраста не представляется возможным. Состояние пациентов должно регулярно переоцениваться врачом, т.к. режим дозирования препарата Фостер® поддерживается на оптимальном уровне и изменяется только по рекомендации врача. Доза должна титроваться до минимальной дозы, на фоне которой сохраняется оптимальный контроль над симптомами бронхиальной астмы. При достижении контроля над симптомами бронхиальной астмы можно рассмотреть вопрос в отношении постепенного уменьшения дозы препарата Фостер®. В случае снижения дозы важным является регулярное обследование пациента. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата. При достижении полного контроля над симптомами бронхиальной астмы на фоне минимальной рекомендуемой дозы препарата на следующем этапе можно попытаться перевести пациента на прием одного ингаляционного ГКС.
Пациент должен быть предупрежден о необходимости ежедневного применения препарата Фостер®, даже при отсутствии симптомов бронхиальной астмы.
- ХОБЛ
Рекомендации по режиму дозирования у взрослых (18 лет и старше). По две ингаляции 2 раза в сутки.
Особые группы пациентов
Пожилой возраст. Нет необходимости в специальном подборе дозы препарата для пациентов пожилого возраста.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Нет данных о приеме препарата Фостер® пациентами с почечной или печеночной недостаточностью (см. «Фармакокинетика»).
Инструкция по применению ингалятора
Врач или другой медицинский работник должны обучить пациента правильно пользоваться ингалятором и периодически проверять технику проведения ингаляции. Правильное пользование дозированным ингалятором является обязательным условием для успешного лечения. Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать инструкцию по применению и следовать имеющимся в ней рекомендациям.
У ингалятора Фостер® на задней стороне распыляющего устройства имеется счетчик доз (для формы выпуска, содержащей 120 доз) или индикатор доз (для формы выпуска, содержащей 180 доз), которые показывают, сколько ингаляционных доз осталось.
Для формы выпуска, содержащей 120 доз, при каждом нажатии на баллон и распылении аэрозоля показания счетчика доз уменьшаются на одну единицу.
Для формы выпуска, содержащей 180 доз, при каждом нажатии на баллон и распылении аэрозоля индикатор немного поворачивается, при этом количество оставшихся ингаляционных доз отображается с интервалом в 20 доз.
Не следует допускать падения ингалятора, т.к. это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз или индикаторе доз.
Проверка работы (тестирование) ингалятора
Перед первым применением ингалятора или если он не использовался в течение 14 дней и более, следует выпустить одну дозу аэрозоля в воздух, для того чтобы убедиться, что ингалятор работает правильно.
После тестирования в первый раз ингалятора, содержащего 120 доз, счетчик должен показывать цифру 120.
После тестирования в первый раз ингалятора, содержащего 180 доз, индикатор должен показывать цифру 180.
Порядок проведения ингаляции
Всегда, когда это возможно, следует проводить ингаляции в положении стоя или сидя.
1. Снять защитный колпачок с мундштука ингалятора и проверить его чистоту: мундштук должен быть чистым, незапыленным и не иметь загрязнений или других инородных объектов.
2. Выдохнуть как можно медленнее и глубже.
3. Держать баллон вертикально, таким образом, чтобы дно было направлено вверх, и охватить губами мундштук. Не захватывать мундштук зубами.
4. Сделать максимально возможный медленный и глубокий вдох через рот. После начала вдоха нажать на дно баллона для того, чтобы выпустить одну дозу аэрозоля, продолжая при этом делать глубокий вдох.
5. После вдоха задержать дыхание насколько возможно, затем вынуть мундштук изо рта и произвести медленный выдох. Не производить выдох в ингалятор. Чтобы провести дополнительную ингаляцию, следует подержать ингалятор в вертикальном положении в течение приблизительно 30 с и затем повторить этапы со 2 по 5.
Внимание: не следует проводить этапы 2–5 слишком быстро.
После использования плотно закрыть мундштук защитным колпачком и проверить счетчик или индикатор доз.
Рекомендуется приобрести новый ингалятор, когда счетчик доз или индикатор доз показывает число 20.
Когда счетчик или индикатор доз показывает 0, следует прекратить использование ингалятора, поскольку любых количеств аэрозоля, оставшихся в устройстве, может быть недостаточно для получения полной дозы. Если во время проведения ингаляции аэрозоль частично выходит из верхней части ингалятора или из уголков рта пациента, следует повторить процедуру ингаляции, начиная с этапа 2.
Пациентам со слабыми руками удобнее держать ингалятор двумя руками. Следовательно, нужно удерживать дно баллона двумя указательными пальцами, а основание ингалятора — двумя большими пальцами. После проведения ингаляции необходимо прополоскать водой ротовую полость и горло или почистить зубы (см. «Особые указания»).
Очистка ингалятора
Для регулярной очистки ингалятора пациентам следует снять защитный колпачок с мундштука и протереть мундштук снаружи и изнутри сухой тканью. Очистку ингалятора следует проводить раз в неделю. Пациенты не должны извлекать баллон из ингалятора и использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука. Пациенты, которым трудно синхронизировать распыление аэрозоля и вдох, могут воспользоваться спейсерным устройством АэроЧамбер Плюс®.
Лечащий врач, фармацевт или медицинская сестра должны проинструктировать таких пациентов о правильном использовании и уходе за ингалятором и спейсерным устройством и проверить их технику проведения ингаляции, чтобы гарантировать оптимальное поступление ингалируемого препарата в легкие. При использовании спейсерного устройства АэроЧамбер Плюс® оптимальная техника ингаляции достигается при проведении одного непрерывною медленного и глубокого вдоха через спейсерное устройство без задержки между нажатием на ингалятор и началом вдоха.
Состав
1 доза препарата содержит:
Активные вещества: формотерола фумарат 0,006 мг, беклометазона дипропионат 0,100 мг;
Вспомогательные вещества: хлористоводородной кислоты раствор 1 М; этанол; норфлуран.
Условия хранения
Условия отпуска из аптек: По рецепту.
Хранить при температуре 2–8 °C, не замораживать (до начала использования). После начала использования — не более 3 мес, при температуре не выше 25 °C в пределах срока годности. Хранить в недоступном для детей месте.